Muthamil S. et al.
Biomed Pharmacother. 2023 Jul;163:114802.
Comprendere la relazione tra cachessia associata al cancro e fattore 1 inducibile dell’ipossia
La cachessia associata al cancro (CAC) è una malattia multifattoriale caratterizzata da una perdita illimitata di peso corporeo a causa dell’atrofia muscolare e del tessuto adiposo. La cachessia è influenzata da diversi fattori, tra cui la diminuzione dell’attività metabolica e dell’assunzione di cibo, uno squilibrio tra assorbimento e spesa energetica, catabolismo eccessivo e infiammazione.
La cachessia è altamente associata a tutti i tipi di tumori responsabili di oltre la metà delle morti correlate al cancro in tutto il mondo.
Negli individui sani, il tessuto adiposo regola significativamente l’equilibrio energetico e l’omeostasi del glucosio. Tuttavia, nei pazienti con cancro metastatico, la CAC si verifica principalmente a causa di uno squilibrio tra sintesi e degradazione delle proteine muscolari che sono organizzate da alcuni ligandi extracellulari e vie di segnalazione associate.
In condizioni ipossiche, il fattore-1 inducibile dell’ipossia (HIF-1α) si accumula e trasloca nel nucleo e attiva numerosi geni coinvolti nella sopravvivenza cellulare, nell’invasione, nell’angiogenesi, nelle metastasi, nella riprogrammazione metabolica e nella staminalità del cancro.
D’altra parte, la via del proteasoma di ubiquitinazione è inibita durante bassi livelli di O2 che promuovono lo spreco muscolare nei pazienti oncologici.
Pertanto, comprendere il meccanismo della via HIF-1 e il suo adattamento metabolico alle biomolecole è importante per lo sviluppo di un nuovo metodo terapeutico per la terapia del cancro e della cachessia. Anche se molti inibitori HIF sono già in uno studio clinico, il loro meccanismo d’azione rimane sconosciuto.
Con questo background, questa revisione riassume i concetti di base della cachessia, il ruolo delle citochine infiammatorie, le vie connesse con la cachessia con particolare riferimento alla via HIF-1 e alla sua regolazione, i cambiamenti metabolici e gli inibitori degli HIF.
Abstract
Understanding the relationship between cancer associated cachexia and hypoxia-inducible factor-1
Cancer-associated cachexia (CAC) is a multifactorial disorder characterized by an unrestricted loss of body weight as a result of muscle and adipose tissue atrophy. Cachexia is influenced by several factors, including decreased metabolic activity and food intake, an imbalance between energy uptake and expenditure, excessive catabolism, and inflammation.
Cachexia is highly associated with all types of cancers responsible for more than half of cancer-related mortalities worldwide.
In healthy individuals, adipose tissue significantly regulates energy balance and glucose homeostasis. However, in metastatic cancer patients, CAC occurs mainly because of an imbalance between muscle protein synthesis and degradation which are organized by certain extracellular ligands and associated signaling pathways.
Under hypoxic conditions, hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1α) accumulated and translocated to the nucleus and activate numerous genes involved in cell survival, invasion, angiogenesis, metastasis, metabolic reprogramming, and cancer stemness.
On the other hand, the ubiquitination proteasome pathway is inhibited during low O2 levels which promote muscle wasting in cancer patients.
Therefore, understanding the mechanism of the HIF-1 pathway and its metabolic adaptation to biomolecules is important for developing a novel therapeutic method for cancer and cachexia therapy. Even though many HIF inhibitors are already in a clinical trial, their mechanism of action remains unknown.
With this background, this review summarizes the basic concepts of cachexia, the role of inflammatory cytokines, pathways connected with cachexia with special reference to the HIF-1 pathway and its regulation, metabolic changes, and inhibitors of HIFs.
Link all’articolo originale: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37146421/
